Продукти

Индуцираното от лекарства чернодробно увреждане е една от основните причини за изтощение от лекарства.Способността да се предвидят ефектите върху черния дроб на кандидатите за лекарства от техните химически структури е от решаващо значение за подпомагане на насочването на експериментални проекти за откриване на лекарства към по-безопасни лекарства.В това проучване сме събрали набор от данни от 951 съединения, за които се съобщава, че произвеждат широк спектър от ефекти в черния дроб при различни видове, включващи хора, гризачи и негризачи.Ефектите върху черния дроб за този набор от данни бяха получени като асертивни метаданни, генерирани от резюмета на MEDLINE, използвайки уникална комбинация от лексикални и лингвистични методи и онтологични правила.Ние анализирахме този набор от данни, като използвахме конвенционални хемиинформатични подходи и разгледахме няколко въпроса, отнасящи се до междувидовото съгласуване на ефектите върху черния дроб, химическите детерминанти на ефектите върху черния дроб при хората и прогнозата дали дадено съединение има вероятност да причини ефект върху черния дроб при хората.Установихме, че съответствието на ефектите върху черния дроб е сравнително ниско (около 39-44%) между различните видове, което повишава възможността видовата специфичност да зависи от специфичните характеристики на химичната структура.Съединенията бяха групирани по тяхното химическо сходство и подобни съединения бяха изследвани за очакваното сходство на техните зависими от вида профили на чернодробния ефект.В повечето случаи се наблюдават подобни профили за членове на един и същи клъстер, но някои съединения изглеждат като извънредни стойности.Извънредните стойности бяха обект на целенасочено регенериране на твърдения от MEDLINE, както и от други източници на данни.В някои случаи бяха идентифицирани допълнителни биологични твърдения, които бяха в съответствие с очакванията въз основа на химическите прилики на съединенията.Твърденията бяха допълнително преобразувани в бинарни анотации на основните химикали (т.е. ефект върху черния дроб спрямо липса на ефект върху черния дроб) и бяха генерирани двоични модели на количествена връзка структура-активност (QSAR), за да се предскаже дали дадено съединение се очаква да предизвика чернодробни ефекти при хора.Въпреки очевидната хетерогенност на данните, моделите показват добра прогностична сила, оценена чрез външни процедури за 5-кратно кръстосано валидиране.Външната предсказваща сила на бинарните QSAR модели беше допълнително потвърдена от приложението им към съединения, които бяха извлечени или изследвани след разработването на модела.Доколкото ни е известно, това е първото проучване за прогнозиране на химическа токсичност, което прилага QSAR моделиране и други хемиинформатични техники към данни от наблюдения, генерирани чрез средствата за автоматизирано копаене на текст с ограничено ръчно куриране, отваряйки нови възможности за генериране и моделиране на химическа токсикология данни.