Продукти

Дефицитът на карбамоил фосфат синтетаза 1 (CPS1), дължащ се на мутации на CPS1, е рядко автозомно-рецесивно нарушение на цикъла на урея, причиняващо хиперамонемия, която може да доведе до смърт или тежко неврологично увреждане.CPS1 катализира образуването на карбамоил фосфат от амоняк, бикарбонат и две молекули АТФ и изисква алостеричния активатор N-ацетил-L-глутамат.Клиничните мутации възникват в целия кодиращ регион на CPS1, но главно в единични семейства, с малък рецидив.Тук характеризирахме единствената известна в момента повтаряща се мутация на CPS1, p.Val1013del, открита при единадесет несвързани пациенти от турски произход, използвайки рекомбинантен His-маркиран див тип или мутант CPS1, експресиран в бакуловирусна/клетъчна система от насекоми.Бяха анализирани глобалната CPS1 реакция и частичните реакции на АТФаза и АТФ синтез, които отразяват, съответно, етапите на фосфорилиране на бикарбонат и карбамат.Ние открихме, че CPS1 див тип и V1013del мутант показват сравними нива на експресия и чистота, но мутантният CPS1 не показва значителни остатъчни активности.В структурния модел CPS1, V1013 принадлежи към силно хидрофобна β-верига в средата на централния β-лист на поддомейна A на домейна на карбаматно фосфорилиране и е близо до прогнозирания карбаматен тунел, който свързва и двете места на фосфорилиране.Проучванията на хаплотипа предполагат, че p.Val1013del е мутация на основателя.В заключение, мутацията p.V1013del инактивира CPS1, но не прави ензима крайно нестабилен или неразтворим.Повтарянето на тази конкретна мутация при турски пациенти вероятно се дължи на ефекта на основателя, който е в съответствие с честото кръвно родство, наблюдавано в засегнатата популация.