Продукти

Реципрочната транслокация на ABL1 гена към BCR гена води до експресия на онкогенния BCR-ABL1 слят протеин, който характеризира човешката хронична миелоидна левкемия (CML), миелопролиферативно разстройство, считано за неизменно фатално до въвеждането на иматиниб семейството на тирозин киназата инхибитори (TKI).Независимо от това, нечувствителността на стволовите клетки на CML към лечението с TKI и присъщата или придобита резистентност все още са чести причини за персистиране на заболяването и прогресия на бластната фаза, наблюдавани при пациенти след първоначални успешни терапии.Тук изследвахме възможна роля на MAPK15/ERK8 киназата в BCR-ABL1-зависима аутофагия, ключов процес за индуцирана от онкоген левкемогенеза.В този контекст, ние показахме способността на MAPK15 физически да набира онкогена към автофагични везикули, потвърждавайки нашата хипотеза за биологично значима роля на тази MAP киназа в сигналната трансдукция от този онкоген.Наистина, чрез моделиране на BCR-ABL1 сигнализиране в HeLa клетки и като се възползваме от физиологично релевантен модел за човешки CML, т.е. K562 клетки, ние демонстрирахме, че BCR-ABL1-индуцираната автофагия се медиира от MAPK15 чрез способността му да взаимодейства с LC3-семейството протеини, по LIR-зависим начин.Интересното е, че ние също успяхме да се намесим в индуцираната от BCR-ABL1 аутофагия чрез фармакологичен подход, насочен към инхибиране на MAPK15, отваряйки възможността за действие върху тази киназа, за да повлияе на аутофагията и заболяванията в зависимост от тази клетъчна функция.Наистина, за да подкрепим осъществимостта на този подход, ние демонстрирахме, че изчерпването на ендогенната експресия на MAPK15 инхибира BCR-ABL1-зависимата клетъчна пролиферация, in vitro, и образуването на тумор, in vivo, следователно осигурявайки нова "лекарствена" връзка между BCR-ABL1 и човешки CML.