Продукти

Богатите на еуцин мутации на повторна киназа 2 (LRRK2) са най-честата известна причина за болестта на Паркинсон (PD).Клиничните характеристики на LRRK2 PD са неразличими от идиопатичната PD, с натрупване на α-синуклеин и/или тау и/или убиквитин в интраневронални агрегати.Това предполага, че LRRK2 е ключ към разбирането на етиологията на разстройството.Въпреки че загубата на функция изглежда не е механизмът, причиняващ PD при пациенти с LRRK2, не е ясно как този протеин медиира токсичността.В това проучване ние съобщаваме, че свръхекспресията на LRRK2 в клетките и in vivo уврежда активността на убиквитин-протеазомния път и че това обяснява натрупването на различни субстрати със свръхекспресия на LRRK2.Ние показваме, че това не се медиира от големи LRRK2 агрегати или секвестиране на убиквитин към агрегатите.Важно е, че такива аномалии не се наблюдават при свръхекспресия на свързания протеин LRRK1.Нашите данни предполагат, че LRRK2 инхибира клирънса на протеазомния субстрат преди протеазомната каталитична активност, благоприятствайки натрупването на протеини и образуването на агрегати.По този начин ние предоставяме молекулярна връзка между LRRK2, най-честата известна причина за PD, и неговия описан по-рано фенотип на натрупване на протеин.