Продукти

Сигма рецептор 1 (σR1) е неопиоиден трансмембранен протеин, който може да действа като молекулярен шаперон в ендоплазмения ретикулум-митохондриална мембрана.Лиганди за σR1, като (+)-пентазоцин [(+)-PTZ], осигуряват изразена невропротекция на ретината in vivo и in vitro.Наскоро анализирахме ретиналния фенотип на мишки без σR1 (σR1 KO) и наблюдавахме нормална морфология и функция на ретината при млади мишки (5-30 седмици), но намалени отрицателни скотопични прагови отговори (nSTRs), загуба на ганглийни клетки на ретината (RGC) и разрушаване на аксоните на зрителния нерв, съответстващи на дисфункция на вътрешната ретина до 1 година.Тези данни ни накараха да тестваме хипотезата, че σR1 може да бъде критичен за предотвратяване на хроничен стрес на ретината;диабетът беше използван като модел на хроничен стрес. За да се определи дали σR1 е необходим за (+)-PTZ невропротективни ефекти, първичните RGCs, изолирани от див тип (WT) и σR1 KO мишки, бяха изложени на ксантин-ксантин оксидаза (10 µM: 2 mU/ml), за да предизвика оксидативен стрес в присъствието или отсъствието на (+)-PTZ.Клетъчната смърт беше оценена чрез анализ на крайната дезоксинуклеотидил трансфераза dUTP nick end marking (TUNEL).За да се оценят ефектите на хроничния стрес върху функцията на RGC, диабетът беше индуциран в 3-седмични мишки C57BL/6 (WT) и σR1 KO, като се използва стрептозотоцин, за да се получат четири групи: WT без диабет (WT не-DB), WT диабет (WT-DB ), σR1 KO не-DB и σR1 KO-DB.След 12 седмици диабет, когато мишките са били на възраст 15 седмици, вътреочното налягане (IOP) е записано, извършено е електрофизиологично изследване (включително откриване на nSTRs) и броят на RGCs е преброен в хистологични срезове на ретината. In vitro проучвания показват, че (+)-PTZ не може да предотврати индуцираната от оксидативен стрес смърт на RGCs, събрани от σR1 KO мишки, но осигурява стабилна защита срещу смъртта на RGCs, събрани от WT мишки.В проучванията на хроничния стрес, предизвикан от диабет, IOP, измерено в четирите групи мишки, е в нормалните граници;въпреки това има значително увеличение на IOP на σR1 KO-DB мишки (16 ± 0,5 mmH g) в сравнение с другите тествани групи (σR1 KO не-DB, WT не-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).По отношение на електрофизиологичното изследване, nSTRs на σR1 KO не-DB мишки са подобни на WT не-DB мишки на 15 седмици;въпреки това, те са значително по-ниски при σR1 KO-DB мишки (5 ± 1 µV) в сравнение с другите групи, включително, по-специално, σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Както се очакваше, броят на RGC в σR1 KO не-DB мишки беше подобен на WT не-DB мишки на 15-та седмица, но при хроничен стрес от диабет имаше по-малко RGC в ретината на σR1 KO-DB мишки. Това е първият доклад показвайки недвусмислено, че невропротективните ефекти на (+)-PTZ изискват σR1.σR1 KO мишки показват нормална структура и функция на ретината в млада възраст;обаче, когато са подложени на хроничен стрес на диабета, има ускоряване на функционалните дефицити на ретината при σR1 KO мишки, така че дисфункцията на ганглийните клетки се наблюдава на много по-ранна възраст, отколкото недиабетните σR1 KO мишки.Данните подкрепят хипотезата, че σR1 играе ключова роля в модулирането на стреса на ретината и може да бъде важна цел за заболяване на ретината.